血友病 A

通过新一代 AAV 基因递送实现持久的凝血因子 VIII 表达

血友病 A 是一种严重的遗传性出血性疾病，由凝血因子 VIII（FVIII）缺乏或功能异常所致。患者常出现自发性出血、关节损伤及长期并发症，通常需要终身预防性治疗。

AAV 介导的基因治疗有望通过一次给药，实现 FVIII 的长期表达。值得注意的是，肝脏已被广泛验证为 AAV 基因递送的理想靶组织，这一成熟且临床验证充分的生物学基础，使血友病 A 成为尤为适合采用 AAV 基因治疗策略的疾病类型。然而，第一代 AAV 基因治疗在实际应用中仍面临关键挑战，包括功能性完整基因组递送效率不稳定以及对高载体剂量的依赖。

在此背景下，赫睿源（Humvira）正在开发 Plenacogene parvovec（原代号 HMR-001z），这是一项新一代 AAV8 介导的基因治疗项目，旨在提升功能性基因组的完整性与递送效率，从而支持持久的 FVIII 表达。

为何需要新一代 AAV 基因治疗方案

对于血友病 A 而言，AAV 基因治疗的临床价值取决于能否实现以下关键目标：

· 持久稳定的 FVIII 表达

· 在临床可行剂量下具备良好的安全性边际

· 稳定且高比例的完整、功能性基因组递送

赫睿源的核心平台聚焦于体内慢病毒造血干细胞（HSC）基因治疗，用于需要造血系统或小胶质细胞重建的疾病类型；而血友病 A 则代表了一类可通过靶向肝细胞的 AAV 递送，直接实现持久全身性治疗性蛋白表达的互补性疾病场景。

Plenacogene parvovec 正是针对第一代 AAV 基因治疗的核心局限而设计，通过提升递送至肝细胞的载体基因组质量、完整性与有效产出，以支持在更低载体剂量下实现稳健的 FVIII 表达。

项目差异化优势（临床前研究）

在临床前研究中，Plenacogene parvovec 显示出显著提升的全长载体基因组递送能力。与已获批的 AAV5 基因治疗药物 Roctavian（BMN-270）相比，其单位载体颗粒所实现的完整基因组转导效率提高约 40 倍。

在 1 × 10¹³ vg/kg 的给药剂量下，Plenacogene parvovec 向每个肝细胞递送约 12 个完整载体基因组，该结果通过高阶三重连锁 ddPCR 检测方法进行定量验证。

上述基因组完整性与递送效率的提升，与稳健的 FVIII 表达水平（在临床前模型中可达到超生理活性范围）以及凝血功能的恢复密切相关。

综合来看，这些研究结果支持 Plenacogene parvovec 在更低载体剂量下实现具有临床意义的治疗潜力，并使其成为血友病 A 领域中高度差异化的 AAV 基因治疗候选项目。

统一的平台治疗理念

赫睿源的体内 HSC-慢病毒与 AAV 基因治疗项目共同体现了一种一致的研发策略：针对不同遗传性疾病的生物学特征，选择最为匹配的体内递送方式，以支持通过一次给药实现持久治疗效果。